MENEKŞE VE YAŞAM DERGİSİ

14.02.2017 - Akciğer Kanseri Tedavisinde Son Gelişmeler

Ülkemizde erkeklerde en sık görülen kanser türü akciğer kanseridir. Kansere bağlı ölümler sıralamasında da ilk sırada yer almaktadır. Kadınlar arasında da meme kanserinden sonra en sık rastlanan kanser türüdür. Tanı anında hastaların %60 kadarı metastatiktir. 

Akciğer kanserinin tedavisi, tümörün, histolojik alt grubuna ve evresine bağlı olarak düzenlenir. Akciğer kanseri tek tip bir hastalık değildir ve genel olarak 2 ana gruba ayrılır. Bunların %20-25 kadarını küçük hücreli akciğer kanserleri oluşturur. Küçük hücreli akciğer kanserleri de skuamöz olanlar ve skuamöz olmayanlar diye farklı histolojik ve moleküler özelliklere sahip olarak ayrılır. Çoğunlukla sigara tüketimi ile bağlantılı olan akciğer kanserine, hiç sigara içmemiş genç hastalarda da rastlanmaktadır. Bu grup hastalarda genellikle genetik mutasyonlara rastlanmakta ve bu tetikleyici mutasyonların varlığına göre tedaviler şekillenmektedir.

Küçük Hücreli Akciğer Kanseri
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin alt gruplarını belirlemek ve uygun hastalarda, tümörün genomik yapısını, mutasyon varlığını araştırarak, kişiye özel tedavi planlamak standart yaklaşım oldu. Bunu gerçekleştirebilmek için hastalardan alınacak yeterli ve uygun doku örneklerine ihtiyaç vardır. Biyopsiyi yapan göğüs hastalıkları uzmanlarına veya girişimsel radyologlara ya da cerrahlara çok iş düşmektedir. Önemli olan, uygun yerden ve uygun miktarda biyopsi almak ve bu materyeli patoloji laboratuvarına uygun şartlarda iletmektir.

Küçük hücreli akciğer kanserlerinde (KHAK), uygun evreleme yapıldıktan sonra sistemik kemoterapi başlanır ve hastalık toraks boşluğunda sınırlı ise eş zamanlı radyoterapi uygulanır. Standart tedavisi sisplatin ve etoposid ile kombine kemoterapi şeklindedir. 3 ilaçlı kombinasyonlarda yanıt oranı biraz artmakla beraber çok fazla toksisite görülmektedir. Bugün için standart uygulama 2 ilaç kombinasyonlarıyla tedavidir. Toraks dışına çıkmamış sınırlı evre hastalıkta, kemoterapi ile eş zamanlı radyoterapi tamamlandıktan sonra, koruyucu beyin ışınlanması standart bir yaklaşımdır. Genellikle kemoterapi 4 seans şeklinde planlanmaktadır. Yaygın evre hastalıkta da sistemik kemoterapi sonunda hastalar yeniden evrelendirilir. Çok iyi yanıt veren hastalara koruyucu beyin ışınlaması ve rest tümör radyoterapisi önerilir.

ASCO (American Society of Clinical Oncology)-2016 Kongresinde çok uzun bir aradan sonra ilk kez, KHAK için yeni bir ilaç-antikor kombinasyonu olup DLL3 hedefleyen rovalpituzumab adlı molekül ile yapılan çalışma sonuçları açıklandı. Uzakdoğu kökenli hastalarda yapılmış olan bu çalışmada, dirençli hastaların tedavisinde olumlu sonuçlar bulunduğu açıklandı.

 Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserleri
Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde (KHDAK), tedavi seçimi hastanın ve hastalığın özellikleri dikkate alınarak planlanmaktadır. Erken evre hastalıkta tek başına cerrahi küratif olabilir. Ancak evre-I hastaların bile -20 kadarında hastalık tekrarlayabilir. Bu tekrarlamayı geciktirmek veya önlemek için, adjuvant (koruyucu) kemoterapi uygulanmaktadır. Tümör çapı 4 cm ve üzerinde olan hastalar, ciddi bir komorbiditeleri yoksa, adjuvant kemoterapi adayıdır. Tedavi genellikle 4 siklus olarak planlanır. Evre-II, evre-III hastalara da cerrahiden sonra kemoterapi verilmektedir. Bu tedaviler genellikle platin içeren iki ilaçlı protokollerle yapılır; sisplatin ve vinorelbin, karboplatin ve paklitaksel ya da nonskuamöz kanserlerde sisplatin ve apemetreksed gibi seçenekler vardır.

Evre-IV akciğer kanserinde sistemik kemoterapi, hedefe yönelik tedaviler ve son yıllarda immunoterapi gibi tedavi seçenekleri bulunmaktadır. Ayrıca hastalığın her evresinde palyatif bakım ve destek tedavi verilmesi yaşam süresine katkıda bulunur ve yaşam kalitesini arttırır.

Kemoterapi metastatik hastalıkta sağkalımı uzatmaktadır; Tedavisiz izlenen hastalarda 1 yıllık sağkalım iken, kemoterapi uygulananlarda %30-35’e çıkmıştır. Buna ek olarak hedefe yönelik tedaviler devreye girmiş idame tedavileri ile hastaların yaşam süreleri uzamış ve daha kaliteli yaşam sürmeleri sağlanmıştır. 1995 yılında yapılan metaanaliz sonuçları, sistemik kemoterapi yapılan metastatik akciğer kanserli hastaların, tedavi aldıklarında daha uzun ve kaliteli yaşadıklarını gösterdi.

Tedavi kararı verirken hastaya ve tümöre ait özelliklere önem verilmektedir. Hastaya ait faktörler arasında, hastanın performans durumu, yaşı, cinsiyeti, mevcut diğer hastalıkları ve tedaviyi etkileyebilecek sağlık sorunları, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına, sosyoekonomik şartlarına bakılmaktadır. Bunun yanında, hastalığın evresi, varsa metastazların yeri ve sayısı ile bu hastalıkla ilgili bugüne kadar almış olduğu tedaviler dikkate alınmaktadır. Tümörle ilgili olarak da, tümörün cinsi, alt grupların değerlendirilmesi ve bu arada yeni olarak gündeme oturmuş olan tümör dokusunda, genetik mutasyonların varlığı araştırılmaktadır. Günümüzde kanserin özelliklerini ön plana çıkaran ve tedaviyi yönlendiren çok önemli gelişmeler oldu; bu genetik incelemeler ve tedaviyi belirleyecek mutasyonların varlığını araştırmak için patoloji ile yakın işbirliği yapmak şarttır.

 Hedefli Tedaviler
Onkojenik sürücü mutasyonu olan ve bu hedefe yönelik tedavi alan hastaların genel sağkalımı, kemoterapi uygulanan diğer hastalara göre istatistiksel anlamlı olarak üstündür. Geliştirilme aşamasında olan pek çok molekül vardır; fakat günümüzde rutin olarak testi önerilen iki hedef mevcut: EGFR ve ALK. Ayrıca yakın zamanda ROS- 1 mutasyonu da günlük kullanıma girmiştir.

KHDAK’de -30 oranında EGFR (epidermal growtth factor receptor) mutasyonuna rastlanmaktadır. Bu mutasyonun varlığı, hastaların EGFR–TKI (tirozin kinaz inhibitörü) ile tedaviden yararlanabileceğini ifade eder. Birinci, ikinci ve üçüncü nesil ilaçlar geliştirilmiştir. Tüm mutasyonlarda tedavi yanıtı aynı değildir ve ayrıca, bu ilaçlara direnç gelişebileceği bilinmektedir. Birçok ilaca karşı gelişen direnç mekanizması aydınlatılmıştır ve bu anlamda tedavilerde uygun değişiklikler yapılmaktadır. %40 hastada EGFR L858R mutasyonu, %46 olguda ekson 19 delesyonuna rastlanır. Ekson 20 varyantları %9, kodon 719 varyantları %3 ve diğer varyantlar %2 oranında saptanır. EGFR mutasyonlarını saptamak için doku örneğinde DNA sıralamasına bakılır. Son yıllarda NGS (next-generation sequencing) ile dokudan, kan ve plasmadan ya da idrar örneklerinden yararlanılmaktadır. Direkt DNA sekanslamanın sensitivitesi daha düşüktür; mutant varyantın saptanabilmesi için alınan doku örneğinin >%20 ’sinde bulunması gerekir. NGS ise duyarlığı daha yüksek bir yöntemdir ve mutant varyant %5 kadar olduğunda bile sonuç alınabilir. Bu sonuncu yöntem ile birçok hedef proteinler ve gen mutasyon testleri aynı zamanda bakılabilmektedir. Ancak, klinik standartları şimdilik tam yerine oturmamıştır. Tümörler tümüyle incelendiğinde mutasyon oranı %64’e çıkmaktadır. Bu sürücü mutasyonları hedefleyen moleküller ile yapılan çalışmalarda, mutasyona göre verilen uygun hedefli tedavilerin, kemoterapiden daha etkili olduğu ve yanıtların daha uzun süreli bulunduğu görüldü. Mutasyon saptanmayanlarda ise kemoterapi daha etkili oldu. Birinci nesil tirozinkinaz inhibitörleri (TKI) arasında gefitinib ve erlotinib yer almaktadır. Bu mutasyonlara Asya kökenlilerde, adenokarsinom alt grubunda, sigara içmeyenlerde ve kadınlarda daha sık rastlanmaktadır. İlk çalışmalarda gösterilen üstünlük nedeniyle metastatik KHDAK’de, EGFR mutasyonu bulunan hastalara TKI ile tedaviye başlanması onaylandı.

İkinci nesil ilaçlardan afatinib ile yapılan çalışmalarda ekzon 19 delesyonu taşıyan hastalarda belirgin bir sağkalım üstünlüğü (ortalama genel sağkalım 33.6 ay) sağlandı.

Şu anda mevcut EGFR tirozin kinaz inhibitörleri ile tedaviler, birinci basamak olarak kullanıldığında %56-85 yanıt oranları sunmaktadır. Tümör, birinci basamaktaki EGFR tirozin kinaz inhibitörleri tedavisine yaklaşık 8-14 ay içerisinde, sıklıkla başka bir mutasyon nedeniyle dirençli hale gelmektedir. Progresyon sonrası tedavi seçenekleri ise oldukça sınırlıdır. Direnç mekanizmalarını ortaya koymak için yeni biyopsiler almak ve farklı mutasyonları araştırmak uygun görünmektedir. Ancak, biyopsi almak her zaman mümkün olamadığı için, kan ve plasma örneklerinde, dolaşan tümör hücrelerini saptayıp, DNA mutasyon testlerinin araştırılması oldukça sıcak bir konudur.

Direnç mekanizmaları arasında, farklı mutasyonlar veya gen amplifikasyonları (T790M, MET, HER2 amplifikasyonu, vs) rol oynamaktadır. EGFRm+ olup, TKI kullanmakta iken progrese olan hastalarda direnç gelişmesinde en önemli nedenlerin başında T790M mutasyonu gelir. Bu mutasyonu taşıyan hastalar için osimertinib adlı yeni bir molekül geliştirilmiştir. Osimertinib ile EGFR T790M mutasyonu olan hastaların %88’inde ortalama 6 aydan uzun yanıt elde edilmiştir.

EGFR tirozin kinaz inhibitörleri ağız yoluyla kullanılmakta olup, en önemli yan etkileri ciltte oluşturdukları akneiform döküntülerdir. Osimertinib ile bu yan etki daha az gözlenmektedir. Ayrıca, ciltte kuruma, el ve ayaklarda kızarma ve soyulma, ağız içinde aftlar ve diyare, iştahsızlık, karaciğer enzimlerinde artış (AST ve ALT) gözlenebilmektedir.

Hedefli moleküllerden bir diğeri EML4-ALK proteinidir.İkinci kromozomun kısa kolu üzerinde gerçekleşen inversiyon veya translokasyonlar sonucunda EML4-ALK füzyon geni oluşur. Bu gen sürekli kinaz aktivitesi gösteren EML4- ALK proteinini kodlar. Sürekli ALK aktivitesi ile STAT, AKT/PI3K, RAS/ERK gibi yolaklara sinyal iletilir. Bunlar hücre proliferasyonu ve sağkalımı ile ilişkili sinyal yolaklarıdır. ALK rearanjmanını göstermek için en sık kullanılan yöntem FISH (Floresan In Situ Hibridizasyon) tir. Genellikle genç, hiç sigara içmemiş hastalarda rastlanan bir bulgudur. Çoğunlukla tanı anında beyin metastazlarına da rastlanmaktadır. Tedavide krizotinib kullanılmaktadır. Daha önce platin bazlı kemoterapi almış ALK pozitif ilerlemiş KHDAK hastalarında, 2. basamak pemetrekset veya dosetaksel ile krizotinib karşılaştırması yapıldığında progresyonsuz sağkalımın 7.7 aya çıktığı (diğerleriyle 4.2 ve 2.6 ay) gözlenmiştir. Objektif yanıt oranları %20’den, %65’e çıkmıştır. Daha sonraki çalışmalar krizotinibin, platin ve pemetrekset kombinasyonuna gore, PFS avantajı sağladığını göstermiştir (10.9ay vs 7.0ay). Son çalışmaların ışığı altında, EML4-ALK pozitif hastaların tedavisine krizotinib ile başlanması önerilmektedir. En belirgin yan etkiler arasında görme ile ilişkili problemler, ishal, bulantı ve kusma, kabızlık, tat almada bozukluklar ve transaminazlarda yükselme sayılabilir. Bunlar, tedaviyi kesmeyi gerektirmeyen ve tolere edilebilir yan etkilerdir. Krizotinibe direnç gelişen hastalarda sediranib ve alektinib adlı yeni moleküller geliştirilmiştir ve FDA tarafından onaylanmıştır. Bunların yanı sıra, birer ALK TKI olan lorlatinib ve brigatinib adlı moleküller de kullanıma hazırlanmakta ve ALK rearanjmanı pozitif olan hastaların tedavisi için ek katkı getirmeleri beklenmektedir.

 İmmunoterapi
Sürücü mutasyonu bulunmayan ileri evre KHDAK tedavisinde platin içeren kombine kemoterapiler standart uygulamalardır. Platin içeren bu kemoterapiler altında veya tedavi bittikten sonra hastalık progrese olmaya devam ederse, immunoterapi bir seçenek olarak hastaya sunulabilir. Bu amaçla anti-PDL-1 antikorlar (nivolumab) veya anti-PD-1 antikorlar (pembrolizumab) önerilebilir. Kontrol noktası (Check-point) inhibitörleri olarak bilinen bu antikorlar, vücudun tümör hücrelerini tanımasını, active olmalarını ve onlara karşı savaşmasını uyarmaktadırlar.

İleri evre veya metastatik skuamöz hücreli akciğer kanseri hastalarında faz-III çalışmalarda, nivolumabın ve pembrolizumabın ikinci basamak tedavide kullanılan dosetaksel ile yapılan kemoterapiye üstün olduğu gösterildi. Bu etki, hem skuamöz hem nonskuamöz histolojiler için geçerli oldu. Medyan sağkalım arttı, objektif yanıt oranları daha yüksek bulundu. Ancak daha önemlisi, yanıt veren hastalarda yanıt süresinin belirgin şekilde uzadığı görüldü. AntiPD- 1/ PDL-1 antikorların, PDL- 1 pozitif hastalarda daha etkin olacağı öngörülmektedir. Yapılan araştırmalar, yanıtı belirleyecek biyobelirteçlerin geliştirilmesine ve standardize edilmesine önem vermektedir. Bu sonuçlara bakarak, akciğer kanserinin tedavisinde ikinci basamak için nivolumab veya pembrolizumab ile immunoterapi, uygun bir seçim olarak görünmektedir.

Prof. Dr. Nil Molinas Mandel
Medikal Onkoloji Uzmanı

İletişim
© 2015 Türkiye Kanserle Savaş Vakfı - Tüm Hakları Saklıdır